Die Hauptattraktion von Sant’Anastasia ist aber ein Fresko, das von Antonio Pisanello von 1433-38 gemalt wurde mit dem Thema „Aufbruch des hl. Georg zum Kampf mit dem Drachen“. Dieses Fresko gilt in der Kunstgeschichte als der Höhepunkt und Endpunkt der höfischen Gotik in Oberitalien, bevor die Renaissance die malerischen Ideale veränderte. Hier wird von Pisanello noch „das Edel-Verhaltene der Personen [betont], die Pracht von Rüstung und Gewändern, die geheimnisvoll-fantastischen Prunkfassaden der gotischen Stadt im Hintergrund, das makaberrealistische Detail des Galgens mit seinen Gehenkten über der vornehmen Ratsversammlung - eine idealisierte Zusammenschau von Macht und Herrlichkeit der Welt des gerade untergehenden Mittelalters.“[6]
Dargestellt ist eine Begebenheiten aus dem Georgsleben. Der hl. Georg schwingt sich in den Sattel, um den Drachen zu bezwingen und die Prinzessin von Trapezunt zu retten. Die Szene ist randvoll mit Motiven aus dem Ritterleben, mit naturalistischen Themen – die beiden Gehenkten am Galgen -, mit Landschaftsveduten und architektonischen Elementen. Die Prinzessin ist die Person im Vordergrund.
Typisch für die höfische Gotik ist, dass nicht der - bereits unzählige Male gestaltete - Augenblick des Kampfes und des Sieges festgehalten ist, sondern der stille Augenblick des Abschieds von der Prinzessin. Interessant ist das Motiv des Pferderückens zwischen den beiden Personen und dem Kopf mit den beiden Ohren darüber: hier haben wir schon in einer eigentlich noch gotischen Malerei eine starke perspektivische Verkürzung und eine Schaffung von Raumtiefe, durchgeführt an einem der Lieblingsmotive der Frührenaissance, dem Pferd.
Man muss allerdings das berühmte Fresko erst suchen, es befindet sich in großer Höhe über dem Bogen der Seitenkapelle. Rechts unten wird es dem Besucher als Video vorgeführt.
